新英格兰医学杂志:急性肾损伤与慢性肾脏病关联综述

时间:2015-01-13发布:希尔康

40 多年来,肾脏病学家将肾功能降低分为两个有区别的症候群——急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭。与慢性肾脏疾病在十九世纪就得到广泛认识不同,在第二次世界大战的伦敦闪电战期间人们意识到挤压伤能引起显著的、可逆的肾脏功能损害,急性肾脏功能紊乱才逐渐被认识。

急性和慢性肾脏综合征的疾病状态和阶段可以根据血清肌酐浓度或肾小球滤过率(GFR)进行划分,这些是二十世纪早期被认可的功能标志物。两种综合征进一步发展导致的肾脏损伤,都需要血透治疗。

在过去的十年中,慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤的独立概念模型已经发展成为有利于临床研究和实验的系统方法。然而,最近的流行病学和病理学研究建议,两种综合征并不是完全分开的,而是相互关联:慢性肾脏疾病与急性肾脏损伤两者互为危险因素,并且两者都是心血管疾病的危险因素。

为此,芝加哥华盛顿大学医学中心和美国国立卫生院(NIH)国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究院(NIDDK)的专家们就急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病的最新关联研究进行了详细阐述,文章发表于 2014 年 7 月 3 日的 NEJM 杂志上。

急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病的分级标准

急性肾损伤与慢性肾脏病相互关联的流行病学证据

虽然由于定义的差异,流行病学调查中急性肾脏损伤的发生率变化很大,但是大型流行病学研究依然证实,住院患者急性肾脏损伤发生率较高。急性肾脏损伤的风险因素有多种,包括年龄、糖尿病和人种等,这些也是慢性肾脏疾病的危险因素。然而,急性肾脏损伤最重要的危险因素则是之前存在慢性肾脏疾病。

急性肾脏损伤患者院内死亡率非常高,死亡首先发生在需要透析的患者中。观察性研究显示,在有或无慢性肾脏疾病的急性肾脏损伤患者中,血清肌酐浓度的小幅增加与患者不利的短期和长期疗效风险增加具有非线性关系。

对于急性肾脏损伤后肾脏功能恢复的患者,一般认为长期疗效是好的。然而,从 2008 年开始,多项观察性研究显示,急性肾脏损伤与慢性肾脏疾病的后续发展有显著的相关性。

例如,很多观察性研究都显示,相当大一部分急性肾脏损伤患者,甚至是之前没有肾脏疾病的患者,经常能恢复一些肾脏功能,但是随后会发展成慢性肾脏疾病终末期。

观察性研究还显示,急性肾脏损伤会导致新的慢性肾脏疾病、已有慢性肾脏疾病进展,终末期肾病(ESRD)长期风险及死亡率的增加。

排除急性损伤的原因,急性肾脏损伤可能导致慢性肾脏疾病。例如,一项观察性研究显示先兆子痫与 ESRD 的形成具有相关性。具有急性肾脏损伤患者的 EDRD 风险是没有急性肾脏损伤患者的 13 倍,如果患者同时具有急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病,其 ESRD 风险可以升高至 40 倍。

在另外一项研究中,校正潜在混杂因素后(例如糖尿病,eGFR 降低和透析),急性肾脏损伤与慢性肾脏疾病和死亡风险都相关。

不存在慢性肾脏疾病的急性肾小管坏死患者比没有急性肾小管坏死的急性肾脏损伤的患者更容易发展成慢性肾脏疾病。具有慢性肾脏疾病或急性肾小管坏死的患者较之没有急性肾脏损伤的病重住院患者死亡率更高。

有一些发现认为,急性肾脏损伤不仅与慢性肾脏疾病直接相关,而且也是慢性肾脏疾病的病因。

第一,急性肾脏损伤的严重程度与慢性肾脏疾病的进展有关;第二,急性肾脏损伤的多个事件预示着慢性肾脏疾病的进展;第三,有报道显示,急性肾脏损伤的儿童,虽然没有伴随的症状(如高血压、糖尿病或心血管疾病),但是会患慢性肾脏疾病;第四,排除慢性肾脏疾病的混杂风险因素后(如糖尿病和高血压),急性肾脏损伤与慢性肾脏疾病预后具有独立相关性。

有关急性肾脏损伤的长期病程还不明确,例如不同年龄人群的差异(新生儿、儿童或老年人),急性肾脏损伤发生的临床环境(门诊、特护病房或普通病房),急性肾脏损伤的原因(急性缺血、肾性毒素或败血症),特殊的肾脏疾病(例如急性间质性肾炎和肾血管疾病),以及首发或进行性损伤的严重性(从肾前性氮质血症到急性肾脏损伤到急性肾脏损伤血透),都决定着临床长远的疗效。

例如,老年患者特别容易发展为败血症和急性肾脏损伤。

尽管败血症是急性肾脏损伤发展的重要病原学因素,但是关于急性肾脏损伤患者败血症康复后的长期结果了解甚少。

急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病的关系

1、急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病均能增加心血管疾病的风险

除与慢性肾脏疾病相关外,急性肾脏损伤还与心血管疾病的发展和治疗有关。而慢性肾脏疾病也与心血管事件风险增加强烈相关。经历过急性肾脏损伤的患者,具有发展成慢性肾脏疾病的风险,同样也具有产生不利心血管事件的风险。

冠状动脉造影后的急性肾脏损伤患者具有心血管病,心肌梗死和血管再栓塞的住院治疗风险。急性肾脏损伤的严重性与心衰住院治疗相关。与曾经发生过心肌梗死相比,卒中、心衰或心肌梗死住院患者的急性肾脏损伤相关死亡率更高。

急性肾脏损伤后心血管事件的风险增加,可能被慢性肾脏疾病的发展所影响,急性肾脏损伤的后遗症可能通过感染或其他途径直接增加心血管疾病的风险。

2、急性肾脏损伤后可以引发慢性肾脏疾病的产生

尽管人类肾脏功能紊乱的潜在机制还没有完全明确,但是动物实验研究已经给出了一些原因,包括不合适的修复和紊乱的产生,这可能导致组织功能紊乱。

Baldwin 和他的同事在一系列研究中首先提出,慢性肾脏疾病的发展可能起源于急性病理紊乱或损伤。与损伤相关的级联机制包括:系统和肾内高血压,肾小球超滤,肾小管肥大和萎缩,肾小管间质纤维化,肾小球硬化,动脉硬化,遗传易感性以及体液紊乱,这些都与慢性肾脏疾病相关。

急性肾脏损伤后持续的一些病例过程(首先在动物模型中被评估)被认为是引起慢性肾脏疾病的原因。

内皮受损(作为肾小管间质损伤的一部分)和血管中断可能引起组织缺氧和缺血的恶性循环,反过来影响肾细胞功能。血管不足,肾小球高血压和间质性纤维化的组合是一种有害的自我增强机制,这能引起损伤持续,抑制修复,并引起组织进一步损伤(图 1)。

急性肾脏损伤引起的其他因素包括细胞凋亡,异常细胞反应(包括内皮细胞、周围细胞、成纤维细胞、免疫浸润和成骨细胞),异化失败,毛细管丢失,肾上皮和间质细胞表观遗传变化。急性肾脏损伤恢复后纤维化继续,可能是由于成纤维细胞没有转化为休息状态。高盐和高蛋白饮食可以加重这些不适应的因素。然而,在人类活跃的微环境中,各种肾脏细胞在损伤或恢复过程中的作用还不明确。

急性肾脏损伤后的肾脏疾病进程,可以根据 GFR 的减少程度,损伤的可逆性,暂时的平衡,不适应的修复和再生机制来确定。反复的结果可能引起长期疗效的恶化。细胞循环机制和介质(例如血红素氧化酶 1,缺氧诱导因子和转化生长因子β1)已经被确认是急性肾脏损伤的防护因素,但是这些因素也有可能造成慢性肾脏疾病的形成,这些因素的慢性调节异常和复杂的相互作用可以引起纤维化的发生。

3、慢性肾脏疾病是急性肾脏损伤的危险因素

急性肾脏损伤的临床后果叠加可引起慢性肾脏疾病或急慢性肾衰竭已经被人们认识,但是缺乏相应的评估。慢性肾脏疾病患者可能存在与急性肾脏损伤一致的肾功能短暂下降风险。而年龄相关的生理学改变,包括老年人 GFR 下降和肾储备的丢失,都可能造成急性肾脏损伤的风险。

急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病患者经常发生的充血性心力衰竭可能与肾功能急性改变有关。在动物模型中,慢性肾脏疾病显著的增加了败血症及其导致的急性肾脏损伤的严重性。

虽然来自急性肾脏损伤患者的样本和组织可能有利于查找特殊基因表达和转化。但是,尿毒症环境在急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病的复杂病理原因的中作用依然难以理解。

需要回答的问题

1、长期疗效研究

目前没有对于急性肾脏损伤长期疗效的记录研究。患者水平的数据显示,慢性肾脏疾病的发展轨迹可能被急性肾脏损伤所影响,但是很难建立模型。急性肾脏损伤的评价,持续评估和后续结果研究(ASSESS-AKI)希望对经历过急性肾脏损伤,有或无慢性肾脏疾病的住院患者进行长期疗效评估,以确定急性肾脏损伤的自然病史,描绘其发展的危险因素,并发症的产生以及生物标志物与长期疗效的关系。

2、建立随访机制

观察数据显示,只有很少的急性肾脏损伤患者出院后接受过专业人员的随访。急性肾脏损伤患者出院后应该定期进行肾功能和尿液白蛋白 / 肌酐比值的检查以评估预后和疗效。

3、选择合理的疗法

对于之前没有肾脏疾病但是有肾损伤证据的患者,合理的治疗方法应该包括:首先,避免使用肾毒性药物(包括非甾类抗炎药和放射性对照剂)造成伤害。其次,制定针对重要危险因素的合适治疗方法(如糖尿病和高血压)。应该对患者肾素血管紧张素系统抑制剂的应用和低钠饮食进行评估。

4、选择合适的时机

在严重急性肾脏损伤患者进行血透和药物治疗过程中,可能会由于修复、重建和不良反应的结果造成纤维化的产生。损伤早期起到防御作用的信号,可能在后期促进损伤或影响组织修复,所以建议在正确的时间和地点采用合适的治疗措施。目前有研究正在评估抗炎药物、小干扰核酸、远程缺血预处理和间充质干细胞的防护作用。

5、个性化治疗

如今发展的新型检测方法可以用于进行选择性的细胞治疗,增加肾脏局部的药物浓度,而不增加对全身系统的影响,这种精确的控制可能十分困难。在未来的十年中,基因转化科学家和临床试验研究人员将具有挑战性的研究这些药物使用的剂量和时间,以及哪些患者对于这样的治疗有效果。

展望:

我们需要新的急性肾脏损伤治疗方法。通过发展用于诊断和预后判断的蛋白质组学和代谢组学方法,促进急性肾脏疾病患者的表型分型(包括临床的、环境的和药理学的相互作用),确定与疾病的敏感性和疗效相关的基因联系,评估、描述并确认临床试验中有效的生物标志物和功能压力测试,可以促进基础研究成果的向临床治疗方法转化,以改善急性肾脏疾病患者临床预后。

文献原文: Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes.

信源地址:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1214243